En 1845 se fundó el Instituto en el convento desamortizado de San Buenaventura (ubicado en la bajada de Puentecillas), “Instituto de  Segunda Enseñanza” y fue declarado de Primera Categoría según las normas de la época.

Una condición esencial para ello fue el compromiso del Ayuntamiento y de la Diputación de pagar los instrumentos necesarios para las demostraciones científicas del Gabinete de Física y del Laboratorio de Química.

El Archivo Histórico del Instituto Jorge Manrique ha permitido documentar tanto el proceso de fundación como de la adquisición del equipamiento instrumental de los primeros años, desde  1847 hasta 1866.  Algunos de los objetos adquiridos aún se conservan y son las joyas de las Exposiciones realizadas con motivos del Centenario (Libros y Objetos Científicos, de los siglos XVIII y XIX…), que llegaron al Instituto, unos desde Madrid, de la Dirección  General de Instrucción Pública, otros desde Paris y Alemania, según lo necesario que exigía la Real Orden de  S.M.  la Reina Doña Isabel II (de abril de 1847) como dotación para “la buena enseñanza de los experimentos en los Institutos de Segunda Enseñanza. La dotación constaba de 153  aparatos o equipos de laboratorio, y cuyo coste neto era de 9531 francos equivalentes a 38124 reales de vellón (aproximadamente seis veces el salario anual de un catedrático).

El edificio actual es obra de los arquitectos: D. Jerónimo Arroyo y D. Lorenzo Gallego.  La primera piedra se colocó en el mes de septiembre de 1908 y las obras duraron algo más de diez años, inaugurándose el edificio actual el 10 de septiembre de 1915. El recinto es de una gran singularidad como corresponde a su época, siendo una de las construcciones más emblemáticas de D. Jerónimo Arroyo que diseñó hasta los entornos del mismo.